Gia tộc Nehru thuộc giai cấp Brahmin ở bang Jammu, ở Kashmir và ở Delhi. Ông nội của Indira là một luật sư giàu có ở Allahabad thuộc bang Uttar Pradesh. Ông là một trong số những thành viên quan trọng nhất của Đảng Quốc Đại Ấn Độ trong thời kỳ tiền Gandhi, là người soạn thảo bản Báo cáo Nehru, sự lựa chọn của nhân dân cho thể chế chính trị tương lai của Ấn Độ đối nghịch với thể chế của Anh. Cha của bà, Jawaharlal Nehru là một luật sư trí thức, cũng là nhà lãnh đạo được yêu thích trong Phong trào Độc lập Ấn Độ. Người vợ trẻ của ông, Kamala, sinh hạ Indira Priyadarshini Nehru vào thời điểm Nehru gia nhập phong trào độc lập cùng với Mahatma Gandhi.

Lớn lên trong sự chăm sóc của người mẹ vẫn thường bệnh tật và xa cách gia đình bên nội, Indira phát triển bản năng tự vệ và tính cách đơn độc. Indira thường bất hòa với các bà cô (chị em của cha), đáng kể nhất là với Vijayalakshmi Pandit (nữ chủ tịch đầu tiên của Đại hội đồng Liên Hiệp Quốc), những tranh chấp này được họ đem theo vào chính trường.

Indira Priyadarshini Nehru thành lập phong trào Vanara Sena cho thanh thiếu niên, thủ giữ một vai trò tuy nhỏ nhưng có nhiều ảnh hưởng trong Phong trào Độc lập Ấn Độ, tổ chức những cuộc phản kháng và diễu hành, cũng như hỗ trợ các chính khách đảng Quốc Đại phổ biến các ấn phẩm nhạy cảm và tài liệu bị cấm đoán. Theo một giai thoại, Indira đã giấu một văn kiện quan trọng trong cặp sách để đem ra khỏi ngôi nhà bị cảnh sát theo dõi cẩn mật, đó là bản phác thảo khởi xướng cuộc cách mạng vào đầu thập niên 1930.

Năm 1934, mẹ cô, Kamala Nehru, bị quật ngã bởi bệnh lao phổi sau một thời gian dài chữa trị. Khi ấy Indira 17 tuổi, và chưa bao giờ có cơ hội hưởng không khí đầm ấm của gia đình trong suốt thời niên thiếu. Cô theo học tại những trường nổi tiếng của Ấn Độ, Âu châu và Anh Quốc như Santiniketan và Oxford (Somerville College), nhưng thành tích học tập yếu kém đã không giúp cô có được một văn bằng nào. Trong những năm sống ở Anh và Âu châu đại lục, Indira gặp Feroze Gandhi, một thành viên tích cực của đảng Quốc Đại. Họ kết hôn vào năm 1942, ngay trước lúc khởi xướng Phong trào Bất phục tùng Dân sự Ấn Độ (Quit India Movement) – một cuộc cách mạng tối hậu và rộng khắp phát động bởi Mahatma Gandhi và đảng Quốc Đại. Đôi vợ chồng mới cưới bị giam giữ trong vài tháng vì dính líu đến phong trào. Sau khi kết hôn, Indira Priyadarshini Nehru đổi họ theo họ Gandhi của nhà chống. Năm 1944, Rajiv Gandhi chào đời, hai năm sau là Sanjay Gandhi.

Suốt trong giai đoạn hỗn loạn năm 1947 khi người Anh chia cắt lục địa này thành hai quốc gia: Ấn Độ và Pakistan, Gandhi giúp tổ chức những trại tị nạn cũng như cung ứng việc chăm sóc y tế cho hàng triệu người tị nạn đến từ Pakistan. Đó là hoạt động xã hội đầu tiên của cô, và là kinh nghiệm quý báu cho những giai đoạn khó khăn sắp đến.

Gandhi và chồng đến định cư tại Allahabad, ở đây Feroze cùng lúc làm việc cho một nhật báo của đảng Quốc Đại và một công ty bảo hiểm. Cuộc sống hôn nhân có một khởi đầu tốt, nhưng trở nên tồi tệ khi Gandhi đến sống tại Delhi để giúp đỡ cha cô, lúc ấy là Thủ tướng đương chức, đang sống cô độc trong một môi trường đầy áp lực. Cô trở nên người thân tín, thư ký và người chăm sóc cha cô. Hai cậu con trai sống với mẹ, nhưng dần dà cô sống biệt lập với Feroze mặc dù hai người vẫn còn ràng buộc với nhau bởi hôn nhân.

Năm 1951 khi cuộc tổng tuyển cử đến gần, Gandhi điều hành các chiến dịch tranh cử cho cả Nehru và Feroze. Feroze không hỏi ý kiến Nehru khi ra tranh cử, ngay cả khi đắc cử Feroze cũng chọn sống tại một ngôi nhà riêng ở Dehli. Feroze mau chóng phát triển danh tiếng của mình như là một chiến sĩ chống tham nhũng, phát hiện một vụ tai tiếng quan trọng ở công ty bảo hiểm quốc doanh dẫn đến việc từ chức của bộ trưởng tài chính, một phụ tá của Nehru.

Tại đỉnh điểm của tình trạng căng thẳng, Gandhi và chồng quyết định ly hôn. Tuy nhiên, năm 1958, sau khi tái đắc cử, Feroze mắc bệnh tim, căn bệnh đã hàn gắn cuộc hôn nhân của họ. Đến sống với chồng ở Kashmir và giúp chồng hồi phục, gia đình Gandhi ngày càng gắn kết hơn. Nhưng Feroze qua đời ngày 8 tháng 11 năm 1960 khi Indira đang đi cùng Nehru trong một chuyến viếng thăm nước ngoài.